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环状RNA:非编码RNA中的一颗明星

归档日期:07-04       文本归类:反向信道      文章编辑:爱尚语录

  circRNAs是一种共价闭合环状RNA,高频率出现于真核生物转录本中。最近在哺乳动物细胞中发现了成千中内源的circRNAs。circRNAs由内含子或外显子序列产生,反向重复序列和RBPs对于circRNAs的形成是必要的。

  最近研究已经表明circRNAs可以以miRNA 海绵发挥作用,调控剪切或转录及亲本基因的表达。已有研究证明circRNAs在动脉粥样硬化血管疾病、神经紊乱、感染疾病和癌症中具有重要作用,在直肠癌和胰腺管恶性肿瘤中异常表达,这暗示circRNAs可以作为预测或检测某些疾病的生物标记分子。

  与miRNA和lncRNA相似,circRNAs已经成为RNA研究领域的一大热点,广泛参与到生命的各个反应中。本文简单介绍了miRNA的种类、形成、特点,讲述了其潜在功能及与一些疾病的关系。

  miRNA表达水平很低,一度认为是由剪接体介导的剪切错误的副产物,或是介导内含子套索结构降解逃逸。因此,极少关注miRNA,且不认为在生物学过程中具有重要作用。2010年前,几乎无新miRNA被发现,miRNA起源研究进展极小。由于高通量深度测序和计算机分析的快速发展,从古生菌到人类跨物种的几千中circRNA被发现,更有甚者,一些基因的circRNA的转录量至少是其线 近年来在人中鉴定到的circRNA[1]

  Jeck et al.提出了两个circRNA形成的模型。模型1名为套索驱动的环化或外显子跳跃(图2 a),模型2为内含子驱动的环化或直接后剪切(图2 b)。Kelly和他的同事也发现外显子环化广泛存在,且与TNFα或GFβ处理过的人脐静脉内皮细胞的外显子跳跃有关。很快,在人细胞就发现一类新由内含子产生的circRNA,将其称为环内含子RNA(ciRNAs)。

  另外,研究者已经发现盲肌蛋白可以结合到circMbl的侧翼内含子上,作为RNA结合蛋白将两侧的内含子连接拉近,引起circRNAs的形成。有研究者报道了另外一种circRNAs形成的机制,RNA结合蛋白(RBPs)作为连接两侧内含子的桥梁,使得剪切供体和受体靠近从而促使circRNAs的形成(图2d)。

  提出了与选择剪切相似的选择环化模型(图3) 。在单侧内或两侧内含子中的互补序列引起的竞争性RNA配对,对选择剪切和外显子的环化具有重要影响。在单侧内含子的互补序列可足够促进线性mRNA的形成,相反,在两侧的互补序列则有利于外显子的环化。反向互补序列之间的竞争性可使一个基因加工得到引起多种circRNA转录本(Fig. 2)。

  首先,这些circRNAs为共价闭合环状结构,无5′–3′极性和多聚腺嘌呤尾巴,这也使得它们比线性RNA更加稳定,不易受RNA外核酸酶或RNase R影响,第二,circRNAs种类繁多,在一些案例中,circRNAs分子的丰度是对应线性RNAs的十倍多。第三,circRNAs大多由外显子组成,主要存在于细胞质,可能包含miRNA反应元件。这些性质表明,circRNAs在转录和转录后水平具可能有重要潜在作用,在疾病诊断可作为理想的生物标记分子。

  竞争性内源性RNAs(ceRNAs)含有共享的MREs,比如mRNAs、假基因和长非编码RNA (lncRNAs),可以竞争性miRNA结合。因此ceRNAs的拥有与否会影响miRNA调控基因的活性。最近一系列证据表明,circRNAs可以miRNAs或有效的ceRNA分子起作用,可以减少microRNA结合位点的多态性。

  此前已有有研究表明circRNAs参与选择性剪切或转录调控。circMbl侧翼的内含子及circMbl有保守的MBL结合位点,可以与MBL紧密结合,MBL水平的改变显著影响circMbl的形成,效应取决于侧翼内含子序列的MBL结合位点(图6)。这说明通用剪切因子,如MBL,可能对于选择性剪切具有重要作用,参与调控circRNA形成和传统剪切的平衡。

  显然,包含翻译起始位点的circRNA可发挥mRNA trap功能,产生一个非编码线性转录本,从而降低Fmn的表达水平。Jeck和Sharpless在人纤维原细胞中发现了大量包含翻译起始位点的单外显子circRNAs(图7)。

  circRNA参与到几乎所有的细胞功能中。circRNA可以与miRNA作用从而调控其靶基因的调控,故其也可能与cmiRNA相关疾病有关。例如CDR1as就很可能与miR-7相关的疾病相关,已有研究表明发现CDR1as参与帕金森症、阿尔茨海默病、脑部发育疾病及癌症。

  circRNAs的功能和发生机制可能比目前的更加多种多样,参与到许多生物学过程,与许多疾病相关,有望成为一种新的检测和跟踪疾病的生物标记。但就目前的研究成果,主要集中于circRNAs的发生机制,对于已经发现和预测的许多circRNAs,其定位和降解过程,以及具体功能并不清楚,都需要进一步的研究。

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